Tweet
8.17. Pestisitlerin Geliştirilmesi ve Ruhsatlandırılması
Bir ilacın geliştirilmesi ve ruhsatlandırılması şu aşamalardan geçmektedir.
8.17.1. Aktif maddenin Sentezi İle İlgili Çalışmalar
Bir ilacın geliştirilmesi için aktif maddenin sentezi ile işe başlanır. Bu çalışmaların amacı henüz etkili bir ilacı bulunamamış zararlılar ile mevcut ilaçlara karşı direnç kazanmış zararlıları kontrol için yeni bileşikler geliştirmektir. Ancak, geliştirilen yeni bileşiklerin etkinliği yanında ekonomik olması, insana, çevreye ve yabani hayata etkileri bakımından mevcut ilaçlardan daha iyi özelliklere sahip olması gerekir. Bu amaçlara ulaşmak için firmalarca büyük harcamalar ve yatırımlar yapılmaktadır. Yapılacak sentezlerin arzu edilen özelliklerde bir insektisit olup olmayacağı ve toksikolojik özelliklerinin ne olacağı önceden tespit edilemediğinden sentez çalışmalarına büyük miktarlardan başlanır. Özellikle, ikinci dünya savaşından sonra kimya sanayine yeni teknolojilerin kazandırılmasından sonra DDT, BHC ve daha sonra parathion gibi insektisitler firmalara büyük kazançlar sağlamıştır. Öte yandan, bulunan yeni bir aktif maddenin patent ofisine tescil ettirilmesi durumunda ise dünya patent birliği üyelerince bu aktif maddelerin uzun süre yapılmaması kuralı vardır. İşte, bütün bu faktörler, firmaları yeni aktif maddeler bulmak için büyük çaba içerisine sokmuştur. Aktif madde sentezi yapan firmaların her biri yılda iki bin bazıları ise beş-altı bin sentez yapabilmektedirler. Fakat bunlardan sadece birkaçı ancak, ruhsat alabilmektedir. Hatta her yıl mevcut ilaçlarına bir yenisini katamayan firmalar bile bulunmaktadır.
8.17.2. Biyolojik Çalışmalar
Sentezi yapılan bir bileşiğin insektisit özelliğinin olup olmadığını tespit etmek için, bu bileşikler biyoloji laboratuarına gönderilir, burada aktif maddeler için en uygun çözücüler tespit edildikten sonra, çözündürülmüş bileşikler, laboratuar ve seralarda zararlılar üzerinde biyolojik etkinlik denemelerine tabii tutulur. Bileşiğin, insektisit, akarisit, fungusit, bakterisit veya herbisit etkilerinden hangilerinin bulunduğu tespit edilir. Bazen bir bileşiğin bir zararlı grubuna etkili olacağı önceden de tahmin edilebilinir. Hangi etkiye sahip olduğu tespit edildikten sonra bu yönde çalışmalar yoğunlaşır. Bu bileşikten ilaç yapma imkânları araştırılır.
8.17.3. Formülasyon Çalışmaları
Aktif maddeler doğrudan doğruya zararlının mücadelesinde kullanılamazlar. Çünkü bazı aktif maddelerin fiziksel yapıları öğütülmeye veya doğrudan kullanılmaya elverişli değildir. Kristal yapıda olan DDT ve BHC doğrudan kullanılamaz, öğütülerek toz haline getirilemez. Bunlar, değirmenlere yapışır. Sıvı maddelerden bazıları ise pekmez gibi kıvamlı yapıda olduklarından aletle atılma güçlüğü vardır. Aktif maddeler, ULV tekniği ile bitkiye doğrudan uygulanırsa da fitotoksik etki her zaman görülebilir. Yine, aktif maddenin safiyeti yüksek olduğundan bitki yüzeyine az miktarda verilmesi ve bunun geniş yüzeylere yayılması gerekir. Oysa bunu temin etmek pratik olarak imkânsızdır. Ayrıca, aktif maddeler, genellikle Sıcakkanlılara zehirli olduğundan saf olarak kullanılması çok sakıncalıdır. Formülasyonuna eklenen yardımcı maddeler zehirliliğini azaltmaktadır.
Formülasyona başlamadan önce dikkate alınması gereken hususlar şunlardır.
1 -İlacın kullanılacağı zararlı ile bu zararlının hangi biyolojik döneminde kullanılacağı,
2-Uygulanacak kültür bitkileri arasında fitotoksititesi yönünden hassas çeşitlerin olup olmadığı,
3-Hangi formülasyon şeklinde daha etkili ve ekonomik olacağı,
4-İlacın uygulama aletlerini aşındırma durumu,
5-İlacın besin maddeleri ile temasa geçip geçmeyeceği,
6-Formülasyona girecek maddelerin özellikleri ve bunların karşılıklı reaksiyon ihtimalleri,
7-Dolgu ve yardımcı maddelerin aktif maddeye bozucu etkisi veya zehirliliğinde meydana getirebileceği değişiklikler,
8-Hazırlanacak ilaçta aktif maddenin sıcakkanlılara zehirliliğini artıracak yardımcı maddeleri içermemesi,
9-Yanlış kullanmayı önlemek açısından ilaç içerisinde gerekli ikaz ve renk maddesinin bulunması gibi hususlardır.
8.17.4. Toksikolojik Çalışmalar
Biyolojik çalışmaların arkasından ilacın toksikolojik etkisi araştırılır. Bu safhada bir madde sıcakkanlılar için toksik ve çevre sağlığı açısından sakıncalı ise biyolojik etkinliği çok iyi olsa bile kullanılamaz. Buraya kadar yapılan çalışmaların ve harcanan paranın boşa gittiği düşünülebilir. Ancak, bu yanlıştır. Çünkü toksikolojik çalışmalar biyolojik çalışmalardan daha pahalıdır, ayrıca, asıl gaye hedef alınan zararlıları öldürmektir.
Aktif madde için toksikolojik bakımdan olumsuzluğu nedeniyle ruhsat alınamasa bile bu aktif madde patent ofisine tescil ettirilir. Çünkü zirai ilaçların zehirliliği ile ilgili anlayış zaman zaman değişikliğe uğramaktadır. İlaçların ruhsatlandırılmasında eskiden akut toksititeye önem veriliyordu. Fakat son yıllarda daha çok kronik toksitite üzerinde durulmaktadır. Diğer bir ifade ile ilacın ürün üzerinde ve içerisinde kalıntı bırakıp bırakmaması, ilacın bünyeden atılması, yabani hayata ve diğer çevreye olumsuz etkileri üzerinde ağırlıkla durulmaktadır. Toksikolojik çalışmalar fare, sıçan, tavşan, köpek ve domuz gibi test hayvanları üzerinde yapılmaktadır. Yapılan toksikolojik çalışmalar ise şunlardır.
1-Akut toksitite: Aktif maddeler deneme hayvanlarına ağız yoluyla deri altına, damar içine, karın zarına ve kaslara verilerek LD50 değerleri tespit edilmektedir.
2-Kronik toksitite: Bu çalışmalar, kısa ve uzun süreli yapılmakta ve kalıntı ile ilgili bilgilerin elde edilmektedir.
3-Reproduksiyon denemeleri: İlacın, üremeye olan etkileri incelenmektedir.
4-İrritasyon denemeleri: İlacın, yüz ve göz gibi hassas organlardaki tahrişi araştırılmaktadır.
5-Teratojenik çalışmalar: İlacın, yavrularda yapı bozukluklarına sebep olup olmadığı incelenmektedir.
6-Alerjik çalışmalar: İlacın insanlarda alerjiye sebep olup olmadığı araştırılmaktadır.
7-Kanserojenik çalışmalar: Aktif maddenin kanserojen özelliğe sahip olup olmadığı araştırılmaktadır.
8-Mutajenik çalışmalar: İlacın genlerde değişiklikler yapıp yapmadığı incelenmektedir.
9-Kalıntı durumu ve tolerans konulması ile ilgili çalışmalar: Bir ilacın, herhangi bir zararlıyı öldüren en ekonomik kullanma dozunun ve uygulama sayısının önceden saptanması gereklidir. İlacın, insan ve hayvanlara en az zararlı olacak şekilde kullanılması zorunludur. Tolerans, pestisitlerin insan ve hayvan yiyeceklerinde, zararsız olan en yüksek kalıntı miktarı olup ppm ile ifade edilir. Bu çalışmalarda, bitkide kalan gerçek ilaç kalıntısı ile ilacın kronik toksititesi dikkate alınır. Kronik toksititenin tespiti için aktif maddenin değişik dozları kısa (3 ay) ve uzun (2 yıl) süreli olarak deneme hayvanlarının besinlerine katılır ve bu hayvanlara zararlı olmayan dozları ortaya konur. Toleranslar, ülkeler ve hatta bölgeler arasında dahi farklılıklar göstermektedir. Pestisitlerin değişik ürünlerdeki kalıntı limitleri kitabın son kısmında verilmiştir.
10-Zehirlenme belirtileri, ilk yardım ve tedavi yöntemleri ile ilgili çalışmalar yapılmalıdır.
11 -İlacın çevre ve yabani hayata olan etkileri ile ilgili çalışmalar yapılarak, toprak mikro florasına etkisi, topraktaki kalıcılığı, su flora ve faunasındaki etkisi, kuşlara, balıklara ve faydalı böcek faunasına etkileri tespit edilmelidir.
8.17.5. İlacı Ruhsatlandırılma Çalışmaları
Son yıllarda bir ilacın piyasada satılabilmesi için ruhsat alınması zorunluluğu getirilmiştir. Ruhsat için başvuran bir firma aşağıdaki belge ve bilgileri vermek zorundadır.
1-Firmanın adı ve adresi,
2-İlacın içerdiği aktif maddenin adı, formülasyondaki oranı, açık ve kapalı formülü varsa müşterek adı (International Standard Organization'ca verilen ad),
3-Aktif maddenin fiziksel özellikleri,
4-İlacın fiziksel özellikleri (incelik derecesi, atılış kabiliyeti, süspansiyon kabiliyeti, emülsiyon stabilitesi, ilacın reaksiyonu, alev alma derecesi vs.),
5-Başka ilaçlarla karışabilirliği,
6-Artık ilaçların ve ambalaj kaplarının yok edilme veya temizlenme yöntemleri,
7-Ambalaj yönünden özel bir durum olup olmadığı,
8-İlaçla ilgili stabilite çalışmaları,
9-Tavsiye edildiği zararlılar ve kullanma dozları,
10-İlacın ürün üzerinde ve içindeki kalıntılara ait bilgi ve bunların metabolitleri dâhil analiz metotları,
11 -Formülasyon analiz metotları,
12-Akut ve kronik toksititeye ait değerler,
13-Metabolitleri varsa onun toksititesi,
14-Reprodüksiyon, mutajenik, teratojenik, kanserojenik ve alerjik çalışmalar,
15-Zehirlenme belirtileri, ilk yardım ve tedavi yöntemleri,
16-Toprak mikro florasına, su flora ve faunasına, kuşlara ve faydalı böcek faunasına etkisi,
Bu bilgiler gözden geçirilip özellikle toksikolojik risk görülmezse ilaç ruhsat işlemine alınır. Bu hususların yapılıp ilacın satışa sunulması 8-10 senelik sürede ancak tamamlanmaktadır.
KAYNAK: TARIMSAL ZARARLILARLA MÜCADELE YÖNTEMLERİ VE İLAÇLAR KİTABI
(Üçüncü Baskı) (Gözden geçirilmiş ve genisletilmiş)
Prof. Dr. Erol YILDIRIM
Atatürk Üniversitesi, Ziraat Fakültesi, Bitki Koruma Bölümü - 2012
Bir ilacın geliştirilmesi ve ruhsatlandırılması şu aşamalardan geçmektedir.
8.17.1. Aktif maddenin Sentezi İle İlgili Çalışmalar
Bir ilacın geliştirilmesi için aktif maddenin sentezi ile işe başlanır. Bu çalışmaların amacı henüz etkili bir ilacı bulunamamış zararlılar ile mevcut ilaçlara karşı direnç kazanmış zararlıları kontrol için yeni bileşikler geliştirmektir. Ancak, geliştirilen yeni bileşiklerin etkinliği yanında ekonomik olması, insana, çevreye ve yabani hayata etkileri bakımından mevcut ilaçlardan daha iyi özelliklere sahip olması gerekir. Bu amaçlara ulaşmak için firmalarca büyük harcamalar ve yatırımlar yapılmaktadır. Yapılacak sentezlerin arzu edilen özelliklerde bir insektisit olup olmayacağı ve toksikolojik özelliklerinin ne olacağı önceden tespit edilemediğinden sentez çalışmalarına büyük miktarlardan başlanır. Özellikle, ikinci dünya savaşından sonra kimya sanayine yeni teknolojilerin kazandırılmasından sonra DDT, BHC ve daha sonra parathion gibi insektisitler firmalara büyük kazançlar sağlamıştır. Öte yandan, bulunan yeni bir aktif maddenin patent ofisine tescil ettirilmesi durumunda ise dünya patent birliği üyelerince bu aktif maddelerin uzun süre yapılmaması kuralı vardır. İşte, bütün bu faktörler, firmaları yeni aktif maddeler bulmak için büyük çaba içerisine sokmuştur. Aktif madde sentezi yapan firmaların her biri yılda iki bin bazıları ise beş-altı bin sentez yapabilmektedirler. Fakat bunlardan sadece birkaçı ancak, ruhsat alabilmektedir. Hatta her yıl mevcut ilaçlarına bir yenisini katamayan firmalar bile bulunmaktadır.
8.17.2. Biyolojik Çalışmalar
Sentezi yapılan bir bileşiğin insektisit özelliğinin olup olmadığını tespit etmek için, bu bileşikler biyoloji laboratuarına gönderilir, burada aktif maddeler için en uygun çözücüler tespit edildikten sonra, çözündürülmüş bileşikler, laboratuar ve seralarda zararlılar üzerinde biyolojik etkinlik denemelerine tabii tutulur. Bileşiğin, insektisit, akarisit, fungusit, bakterisit veya herbisit etkilerinden hangilerinin bulunduğu tespit edilir. Bazen bir bileşiğin bir zararlı grubuna etkili olacağı önceden de tahmin edilebilinir. Hangi etkiye sahip olduğu tespit edildikten sonra bu yönde çalışmalar yoğunlaşır. Bu bileşikten ilaç yapma imkânları araştırılır.
8.17.3. Formülasyon Çalışmaları
Aktif maddeler doğrudan doğruya zararlının mücadelesinde kullanılamazlar. Çünkü bazı aktif maddelerin fiziksel yapıları öğütülmeye veya doğrudan kullanılmaya elverişli değildir. Kristal yapıda olan DDT ve BHC doğrudan kullanılamaz, öğütülerek toz haline getirilemez. Bunlar, değirmenlere yapışır. Sıvı maddelerden bazıları ise pekmez gibi kıvamlı yapıda olduklarından aletle atılma güçlüğü vardır. Aktif maddeler, ULV tekniği ile bitkiye doğrudan uygulanırsa da fitotoksik etki her zaman görülebilir. Yine, aktif maddenin safiyeti yüksek olduğundan bitki yüzeyine az miktarda verilmesi ve bunun geniş yüzeylere yayılması gerekir. Oysa bunu temin etmek pratik olarak imkânsızdır. Ayrıca, aktif maddeler, genellikle Sıcakkanlılara zehirli olduğundan saf olarak kullanılması çok sakıncalıdır. Formülasyonuna eklenen yardımcı maddeler zehirliliğini azaltmaktadır.
Formülasyona başlamadan önce dikkate alınması gereken hususlar şunlardır.
1 -İlacın kullanılacağı zararlı ile bu zararlının hangi biyolojik döneminde kullanılacağı,
2-Uygulanacak kültür bitkileri arasında fitotoksititesi yönünden hassas çeşitlerin olup olmadığı,
3-Hangi formülasyon şeklinde daha etkili ve ekonomik olacağı,
4-İlacın uygulama aletlerini aşındırma durumu,
5-İlacın besin maddeleri ile temasa geçip geçmeyeceği,
6-Formülasyona girecek maddelerin özellikleri ve bunların karşılıklı reaksiyon ihtimalleri,
7-Dolgu ve yardımcı maddelerin aktif maddeye bozucu etkisi veya zehirliliğinde meydana getirebileceği değişiklikler,
8-Hazırlanacak ilaçta aktif maddenin sıcakkanlılara zehirliliğini artıracak yardımcı maddeleri içermemesi,
9-Yanlış kullanmayı önlemek açısından ilaç içerisinde gerekli ikaz ve renk maddesinin bulunması gibi hususlardır.
8.17.4. Toksikolojik Çalışmalar
Biyolojik çalışmaların arkasından ilacın toksikolojik etkisi araştırılır. Bu safhada bir madde sıcakkanlılar için toksik ve çevre sağlığı açısından sakıncalı ise biyolojik etkinliği çok iyi olsa bile kullanılamaz. Buraya kadar yapılan çalışmaların ve harcanan paranın boşa gittiği düşünülebilir. Ancak, bu yanlıştır. Çünkü toksikolojik çalışmalar biyolojik çalışmalardan daha pahalıdır, ayrıca, asıl gaye hedef alınan zararlıları öldürmektir.
Aktif madde için toksikolojik bakımdan olumsuzluğu nedeniyle ruhsat alınamasa bile bu aktif madde patent ofisine tescil ettirilir. Çünkü zirai ilaçların zehirliliği ile ilgili anlayış zaman zaman değişikliğe uğramaktadır. İlaçların ruhsatlandırılmasında eskiden akut toksititeye önem veriliyordu. Fakat son yıllarda daha çok kronik toksitite üzerinde durulmaktadır. Diğer bir ifade ile ilacın ürün üzerinde ve içerisinde kalıntı bırakıp bırakmaması, ilacın bünyeden atılması, yabani hayata ve diğer çevreye olumsuz etkileri üzerinde ağırlıkla durulmaktadır. Toksikolojik çalışmalar fare, sıçan, tavşan, köpek ve domuz gibi test hayvanları üzerinde yapılmaktadır. Yapılan toksikolojik çalışmalar ise şunlardır.
1-Akut toksitite: Aktif maddeler deneme hayvanlarına ağız yoluyla deri altına, damar içine, karın zarına ve kaslara verilerek LD50 değerleri tespit edilmektedir.
2-Kronik toksitite: Bu çalışmalar, kısa ve uzun süreli yapılmakta ve kalıntı ile ilgili bilgilerin elde edilmektedir.
3-Reproduksiyon denemeleri: İlacın, üremeye olan etkileri incelenmektedir.
4-İrritasyon denemeleri: İlacın, yüz ve göz gibi hassas organlardaki tahrişi araştırılmaktadır.
5-Teratojenik çalışmalar: İlacın, yavrularda yapı bozukluklarına sebep olup olmadığı incelenmektedir.
6-Alerjik çalışmalar: İlacın insanlarda alerjiye sebep olup olmadığı araştırılmaktadır.
7-Kanserojenik çalışmalar: Aktif maddenin kanserojen özelliğe sahip olup olmadığı araştırılmaktadır.
8-Mutajenik çalışmalar: İlacın genlerde değişiklikler yapıp yapmadığı incelenmektedir.
9-Kalıntı durumu ve tolerans konulması ile ilgili çalışmalar: Bir ilacın, herhangi bir zararlıyı öldüren en ekonomik kullanma dozunun ve uygulama sayısının önceden saptanması gereklidir. İlacın, insan ve hayvanlara en az zararlı olacak şekilde kullanılması zorunludur. Tolerans, pestisitlerin insan ve hayvan yiyeceklerinde, zararsız olan en yüksek kalıntı miktarı olup ppm ile ifade edilir. Bu çalışmalarda, bitkide kalan gerçek ilaç kalıntısı ile ilacın kronik toksititesi dikkate alınır. Kronik toksititenin tespiti için aktif maddenin değişik dozları kısa (3 ay) ve uzun (2 yıl) süreli olarak deneme hayvanlarının besinlerine katılır ve bu hayvanlara zararlı olmayan dozları ortaya konur. Toleranslar, ülkeler ve hatta bölgeler arasında dahi farklılıklar göstermektedir. Pestisitlerin değişik ürünlerdeki kalıntı limitleri kitabın son kısmında verilmiştir.
10-Zehirlenme belirtileri, ilk yardım ve tedavi yöntemleri ile ilgili çalışmalar yapılmalıdır.
11 -İlacın çevre ve yabani hayata olan etkileri ile ilgili çalışmalar yapılarak, toprak mikro florasına etkisi, topraktaki kalıcılığı, su flora ve faunasındaki etkisi, kuşlara, balıklara ve faydalı böcek faunasına etkileri tespit edilmelidir.
8.17.5. İlacı Ruhsatlandırılma Çalışmaları
Son yıllarda bir ilacın piyasada satılabilmesi için ruhsat alınması zorunluluğu getirilmiştir. Ruhsat için başvuran bir firma aşağıdaki belge ve bilgileri vermek zorundadır.
1-Firmanın adı ve adresi,
2-İlacın içerdiği aktif maddenin adı, formülasyondaki oranı, açık ve kapalı formülü varsa müşterek adı (International Standard Organization'ca verilen ad),
3-Aktif maddenin fiziksel özellikleri,
4-İlacın fiziksel özellikleri (incelik derecesi, atılış kabiliyeti, süspansiyon kabiliyeti, emülsiyon stabilitesi, ilacın reaksiyonu, alev alma derecesi vs.),
5-Başka ilaçlarla karışabilirliği,
6-Artık ilaçların ve ambalaj kaplarının yok edilme veya temizlenme yöntemleri,
7-Ambalaj yönünden özel bir durum olup olmadığı,
8-İlaçla ilgili stabilite çalışmaları,
9-Tavsiye edildiği zararlılar ve kullanma dozları,
10-İlacın ürün üzerinde ve içindeki kalıntılara ait bilgi ve bunların metabolitleri dâhil analiz metotları,
11 -Formülasyon analiz metotları,
12-Akut ve kronik toksititeye ait değerler,
13-Metabolitleri varsa onun toksititesi,
14-Reprodüksiyon, mutajenik, teratojenik, kanserojenik ve alerjik çalışmalar,
15-Zehirlenme belirtileri, ilk yardım ve tedavi yöntemleri,
16-Toprak mikro florasına, su flora ve faunasına, kuşlara ve faydalı böcek faunasına etkisi,
Bu bilgiler gözden geçirilip özellikle toksikolojik risk görülmezse ilaç ruhsat işlemine alınır. Bu hususların yapılıp ilacın satışa sunulması 8-10 senelik sürede ancak tamamlanmaktadır.
KAYNAK: TARIMSAL ZARARLILARLA MÜCADELE YÖNTEMLERİ VE İLAÇLAR KİTABI
(Üçüncü Baskı) (Gözden geçirilmiş ve genisletilmiş)
Prof. Dr. Erol YILDIRIM
Atatürk Üniversitesi, Ziraat Fakültesi, Bitki Koruma Bölümü - 2012